【概述】人源化小鼠与肿瘤免疫

2019-04-29 13:49 by 南模生物


什么是人源化小鼠?

人源化小鼠是携带功能性人类基因、细胞、组织和/或器官、免疫系统或微生物的小鼠,用于生物医学研究和临床治疗方案的开发。有些人源化小鼠携带人类细胞,有些则与人类具有某些一致的遗传和生理特性。因为小鼠基因组与人类基因组高度相似,且更易于操作和改变,所以小鼠可以方便地模拟人类的生物学特性。这里我们就将着重介绍——基因人源化小鼠模型。


这类人源化小鼠,从基因修饰的方式上,可以归为Knock-in基因敲入模型。即小鼠中的某个或某些基因被人类基因、基因组序列或调节元件取代。


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构建基因人源化小鼠模型时,可以靶向全长基因,也可以根据基因的特定结构靶向部分序列,还可以靶向小鼠基因的特定调控元件,比如启动子等等。基因人源化之后,小鼠可以表达出完整人源蛋白或包含人源特定结构域的嵌合蛋白。


基因人源化小鼠的用途

基因人源化小鼠模型有许多重要用途:

  • 可以用于模拟人类疾病,从而帮助我们破译致病原理和其分子机制,为药物的开发指引方向

  • 因为小鼠和人类分子靶标同源性差异造成的小鼠模型不可用,在治疗性抗体的临床前研究中尤为突出。因此,小鼠的人源化改造对于临床前药效评估模型的建立至关重要。基因人源化小鼠经过基因编辑后表达出人源肽,因此作为一种耐受人类抗原的动物模型,可以用来研究人源蛋白质或肽的功能。

  • 可以为抗体或抗体药物偶联物(ADC)的测试提供抗原耐受小鼠模型。

  • 某些细胞因子的人源化小鼠还可以帮助提高在小鼠中建立人免疫系统的效率。


关于肿瘤免疫

近年来,肿瘤免疫疗法的概念已经越来越被大众熟知,但新型免疫治疗药物的研发仍面临诸多挑战。由于一般特异性人源蛋白的抗体不能识别小鼠内源蛋白,普通野生型小鼠无法作为测试这些药物的体内模型。而抗小鼠抗体制剂,由于物种特异性限制不能反映同类生物制剂在人体内的实际疗效。这些矛盾阻碍了免疫疗法的临床前评估,限制了新型肿瘤免疫药物研发的快速进展。


目前,肿瘤免疫治疗药物的热门靶点是免疫检查点蛋白。免疫检查点蛋白是免疫系统的监察官,在维持免疫稳态,预防自身免疫疾病方面发挥了重要作用。在癌症中,免疫检查点机制的激活会抑制抗肿瘤免疫应答,导致肿瘤细胞从人体免疫系统中逃脱存活下来。因此,抑制免疫检查点,激活免疫细胞重新工作从而消灭肿瘤细胞,成为了肿瘤免疫治疗研发的重要方向。那么目前有哪些常见的免疫检查点靶点呢?

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免疫检查点分子据功能区同源性可以分为几大家族:B7-CD28超家族,免疫球蛋白(Ig)超家族和肿瘤坏死因子(TNF)超家族。据其对细胞的调节作用又可分为共刺激分子与共抑制分子两大类。


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图1. Immune interactions involving antigen presenting cells or tumor cells, T cells, and tumor microenvironment (图片来自Marin-Acevedo et al. 2018))


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免疫检查点人源化小鼠

针对这些免疫检查点分子设计的人源化小鼠模型,在具有功能性免疫系统的小鼠体内表达人源化药物靶标,广泛用于临床前肿瘤免疫疗法的效果评估。与其它更为复杂的完全人源化小鼠模型相比,使用这些免疫检查点人源化小鼠可以大幅降低评估成本、节省研究资源,同时高效地获得可靠的实验数据。

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南模生物目前拥有接近100种免疫检查点人源化小鼠品系,模型资源库涵盖目前最新最热的肿瘤免疫疗法靶标。丰富的人源化小鼠成品模型为研究人员提供了更多选择,包括双靶标、三靶标人源化小鼠。配合南模生物的ModelBooster??快繁服务,可以快速满足大批量的药效评估体内模型需要,大大缩短前期模型制备周期,加快药物研发与评估进程。此外,也可以根据研究人员的需要,针对新的免疫检查点基因或基因的指定结构域,定制专属人源化小鼠模型,满足个性化差异化研究的需要。


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参考文献

De?La?Rochere,?P.,?Guil-Luna,?S.,?Decaudin,?D.,?Azar,?G.,?Sidhu,?S.?S.,?&?Piaggio,?E.?(2018).?Humanized?Mice?for?the?Study?of?Immuno-Oncology.?Trends?in?Immunology.doi:10.1016/j.it.2018.07.001?

Wege,?A.?K.?(2018).?Humanized?Mouse?Models?for?the?Preclinical?Assessment?of?Cancer?Immunotherapy.?BioDrugs,?32(3),?245–266.?doi:10.1007/s40259-018-0275-4?

Marin-Acevedo,?J.?A.,?Dholaria,?B.,?Soyano,?A.?E.,?Knutson,?K.?L.,?Chumsri,?S.,?&?Lou,?Y.?(2018).?Next?generation?of?immune?checkpoint?therapy?in?cancer:?new?developments?and?challenges.?Journal?of?Hematology?&?Oncology,?11(1).doi:10.1186/s13045-018-0582-8?



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